今年年初，基于CheckMate-274研究结果，纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗。而这一好消息之后，纳武利尤单抗捷报连连，在近日召开的2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）上，CheckMate-274又以重磅口头报告形式发布了三年随访数据。 借此次新数据披露机会，本报特邀北京大学第一医院何志嵩教授深度解读CheckMate-274研究最新结果，展望尿路上皮癌（UC）免疫治疗未来发展新趋势。 北京大学第一医院泌尿外科主任 北京大学泌尿外科研究所副所长 中国医师协会泌尿外科分会副会长 中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员 中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员 中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会副主任委员 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员 北京医学会泌尿外科分会委员 北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事“武”艺非凡，力证持久疗效获益
2023 ASCO-GU大会中，长期随访证实的持久生存获益让CheckMate-274研究在2021年的突破性成果后，再次闪耀国际学术界。
中位随访36.1个月（最短31.6个月）时，研究数据显示，在所有随机人群与肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，与安慰剂对照组相比，纳武利尤单抗辅助治疗组患者的无病生存期（DFS）、尿路外无复发生存期（NUTRFS）、无远处转移生存期（DMFS）和无二次进展生存期（PFS2）均获得了持续的改善[1]。
核心突破
“纳武利尤单抗组病人的DFS与安慰剂组是一倍的差异，非常了不起。”
在所有随机人群中，纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组的两倍以上，分别为22.0个月和10.9个月（HR=0.71，95% CI：0.58-0.86），降低疾病复发或死亡风险29%。在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组疗效获益更为突出，其中位DFS达到对照组的六倍以上，分别为52.6和8.4个月（HR=0.52，95% CI：0.37-0.72），降低疾病复发或死亡风险48%[1]。
作为该研究的主要研究终点，也是总生存期（OS）数据未披露之前临床上最为看重的实用指标，DFS数据的翻倍提示纳武利尤单抗对UC根治术后伴高复发风险患者的生存具有非常积极的提高。
“转危”为安“复发在尿路和远处转移，其实代表着不同的预后。远处转移的预后会更差。”
何志嵩教授指出，UC术后患者不同的转移部位具有不同的预后结果，如出现肝转移、肺转移、骨转移等远处转移的患者预后更差。
CheckMate-274研究三年随访数据显示，在所有随机人群中，纳武利尤单抗组中位NUTRFS（即患者在膀胱、输尿管或肾盂外无疾病复发的生存时间）为25.9个月，较对照组延长12.2个月（HR=0.72，95% CI：0.59-0.88）。其中位DMFS（即患者的癌症未从原发肿瘤扩散至远处器官或淋巴结的生存时间）更是达47.1个月，较对照组延长18.4个月（HR=0.74，95% CI：0.60-0.92）[1]。
当远处转移被更好控制的情况下，相信整体预后的提升未来有望在OS数据中得到体现。
“长”年展望“如果你把路走了，别人就没路可走了，那可能就不是一个好的治疗。”
此次CheckMate-274研究首次对PFS2数据进行了分析与披露，在所有随机人群中，纳武利尤单抗组的中位PFS2（即随机化至下一线治疗后疾病进展或死亡的时间）较对照组具有明显的获益趋势，分别为61.2和47.1个月（HR=0.79，95% CI：0.63-0.98）[1]。对此，何志嵩教授表示，早期治疗药物透支后续疗效的情况在临床中也是医生特别紧张的问题，而纳武利尤单抗组的PFS2延长结果证明，其用于UC术后早期治疗且出现疾病进展后，患者依然可以从后线治疗中获益，这对UC术后患者OS的改善无疑具有更为直接的预测价值。基于CheckMate-274研究目前公布的亮眼数据，何志嵩教授对最终的OS结果亦抱有更多期待。
业内对于PFS2与DFS在OS的预测价值方面有着不同的意见，但通过CheckMate-274研究结果可见，纳武利尤单抗辅助治疗在两个层面均有不错表现，在延长患者生存方面给予了医患极大的信心。
理应“安”心“随着PD-1/PD-L1抑制剂应用了5~6年的时间，我们对部分药物的不良反应，从认识到管理到治疗都有了长足的进步。”
疗效获益外，安全性始终也是临床实践者关注的焦点。何志嵩教授谈到，术后辅助治疗的目的是为根治性手术患者带来长期生存获益。“复发预防”治疗阶段，安全性问题可谓尤其重要。“若产生大量临床不良反应发生的话，无疑是一个灾难性事件。”其坦言。
而CheckMate-274研究的安全性数据总体令人满意，治疗相关不良事件临床可控。值得指出的是，纳武利尤单抗术后辅助治疗一年，并没有出现其他以前没有见过的合并症。
刷新标准“在CSCO指南的制定原则里，药物可及性被列为很重要的一条。”
2021年4月CSCO指南会之时，凭借CheckMate-274研究突破性疗效数据，纳武利尤单抗以Ⅱ级推荐（1A类）被纳入2021版《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC）和上尿路尿路上皮癌（UTUC）的术后辅助免疫治疗[2]。事实上，彼时CheckMate -274研究结果刚刚出炉，甚至尚未获得美国FDA的上市批准，因而CSCO指南的推荐已是对于临床数据的极大认可。
好在中国患者终于在今年年初迎来了可及的好消息，纳武利尤单抗也至此成为了我国首个且目前唯一获批UC辅助治疗适应证的PD-1抑制剂。
加之本次ASCO-GU大会中三年随访数据的更新，进一步证实了纳武利尤单抗持久的抑瘤活性及稳定的疗效获益。何志嵩教授认为，结合纳武利尤单抗在国内的获批情况，其在达到临床证据等级的同时实现了临床可及性，有望获2023版《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》予以Ⅰ级推荐，以新标准指导临床实践。
推进早癌，免疫治疗势不可挡
就流行病学数据而言，近半数肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者在接受根治性膀胱切除后仍面临高复发风险，其5年生存率仅约60%[3]。相比晚期转移性膀胱癌患者，尽管这类患者可实现手术治疗的选项，但仅依靠手术并不足够。而基于免疫治疗的理论基础，其用于癌症更早期解决，或许可以取得更好的获益情况。于是免疫治疗的“战略前移”也在UC领域进行了探索。
何志嵩教授强调，与乳腺癌、肺癌等瘤种标准、规律的综合治疗不同，此前UC辅助治疗缺少高级别循证医学证据支持，随机Ⅲ期临床研究数据有限，临床治疗困难重重。
2021年，CheckMate-274研究数据首次亮相即带来里程碑式突破，成为全球首个UC辅助免疫治疗获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，纳武利尤单抗借此真正意义上叩开了早期UC免疫治疗领域的大门。截至目前，纳武利尤单抗也仍是唯一经全球Ⅲ期临床研究证实，用于UC辅助治疗可显著降低患者术后复发风险的免疫疗法。
近年来，快速发展的免疫治疗在多瘤种领域不断打破治疗瓶颈。以纳武利尤单抗为代表的PD-1抑制剂，已实现从局部进展或转移性膀胱尿路上皮癌的二线治疗、一线治疗至术后辅助治疗的多面临床探索覆盖。
而对于更向前的治疗关口，何志嵩教授提及，目前已有部分研究探索新辅助化疗联合免疫治疗对比单纯新辅助化疗对UC患者的疗效并展露获益趋势[5-6]。期待未来更多研究结果的公布，从晚期治疗到局部晚期的辅助与新辅助治疗，使免疫检查点抑制剂为更多UC患者带来更多生命可能。
参考文献
[1]Galsky M.D. et al. Extended follow-up results from the CheckMate 274 trial.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.LBA443 Journal of Clinical Oncology 41, no. 6_suppl (February 20, 2023) LBA443-LBA443.
[2] 中国临床肿瘤学会.《CSCO尿路上皮癌诊疗指南（2021版）》.人民卫生出版社.
[3] ALFRED WITJES J, LEBRET T, COMPéRAT E, et al. Updated 2016 EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer [J]. European urology, 2017, 71(3): 462-475.
[4] Alfred Witjes, Dean F. Bajorin,et al.Results for patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) in the CheckMate 274 trial.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4585).
[5] van Dijk, N., Gil-Jimenez, A., Silina, K. et al. Preoperative Ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial. Nat Med 26, 1839–1844 (2020).
[6] Shilpa Gupta, et al. Biomarker analysis and updated clinical follow-up from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) undergoing cystectomy.Journal of Clinical Oncology 2022 40:6_suppl, 528-528.
